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Los científicos de CRISPR afirman genes identificados que protegen contra Covid

Molécula de coronavirus COVID-19, 24 de marzo de 2020.

CDC | API | Gamma-Rapho a través de Getty Images

Un equipo de científicos de CRISPR en el Centro del Genoma de Nueva York, la Universidad de Nueva York y la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai dijo que han identificado los genes que pueden proteger a las células humanas contra Covid-19, una enfermedad que ha infectado a más de 40 millones y provocado 1 millón de muertes en todo el mundo.

El descubrimiento se produce después de un examen de ocho meses de los 20.000 genes del genoma humano dirigido por el Dr. Neville Sanjana en el Centro del Genoma de Nueva York. El virólogo líder en Mount Sinai, el Dr. Benjamin tenOever, desarrolló una serie de modelos de células pulmonares humanas para la detección del coronavirus a fin de comprender mejor las respuestas inmunitarias a la enfermedad y fue coautor del estudio.

Su estudio, publicado en línea el mes pasado por Cell, aparecerá en la edición impresa del 7 de enero de la revista científica revisada por pares.

El objetivo era doble: identificar los genes que hacen que las células humanas sean más resistentes al virus SARS-CoV-2; y probar medicamentos existentes en el mercado que puedan ayudar a detener la propagación de la enfermedad.

El avance se produce en un momento en que los fabricantes de medicamentos como Pfizer, Oxford-AstraZeneca y Moderna están avanzando rápidamente en vacunas y terapias para tratar el Covid-19. El viernes, Pfizer y BioNTech solicitaron una autorización de emergencia a la FDA para su vacuna Covid que contiene material genético llamado ARN mensajero, que los científicos esperan que provoque que el sistema inmunológico luche contra el virus.

Con el fin de comprender mejor las complejas relaciones entre las dependencias genéticas del virus y del huésped, el equipo utilizó una amplia gama de métodos analíticos y experimentales para validar sus resultados. Este enfoque integrador incluyó la edición del genoma, la secuenciación unicelular, imágenes confocales y análisis computacionales de la expresión génica y conjuntos de datos proteómicos.

Después de una intensa investigación, los científicos y los médicos afirman haber encontrado 30 genes que impiden que el virus infecte células humanas, incluido RAB7A, un gen que parece regular el receptor ACE-2 al que el virus se une y utiliza para ingresar a la célula. El primer contacto de la proteína de pico con una célula humana es a través del receptor ACE-2.

“Nuestros hallazgos confirmaron lo que los científicos creen que es cierto sobre el papel del receptor ACE-2 en la infección; es la clave para desbloquear el virus”, dijo el Dr. tenOever. “También reveló que el virus necesita una caja de herramientas de componentes para infectar células humanas. Todo debe estar alineado para que el virus ingrese a las células humanas”.

El equipo descubrió que los genes mejor clasificados, aquellos cuya pérdida reduce sustancialmente la infección viral, se agruparon en un puñado de complejos de proteínas, incluidas las ATPasas vacuolares, Retromer, Commander, Arp2 / 3 y PI3K. Muchos de estos complejos de proteínas están involucrados en el tráfico de proteínas hacia y desde la membrana celular.

“Estábamos muy contentos de ver múltiples genes dentro de la misma familia como éxitos mejor clasificados en nuestra pantalla de todo el genoma. Esto nos dio un alto grado de confianza en que estas familias de proteínas eran cruciales para el ciclo de vida del virus, ya sea para ingresar a las células humanas o replicación viral exitosa “, dijo el Dr. Zharko Daniloski, becario postdoctoral en el Laboratorio Sanjana y co-primer autor del estudio.

Usando datos proteómicos, encontraron que varios de los genes del huésped mejor clasificados interactúan directamente con las propias proteínas del virus, destacando su papel central en el ciclo de vida viral. El equipo también analizó los genes del huésped común necesarios para otros patógenos virales, como el Zika o la influenza pandémica H1N1.

Colesterol y virus

El equipo de investigación también identificó medicamentos que se encuentran actualmente en el mercado para diferentes enfermedades que, según ellos, bloquean la entrada de Covid-19 en las células humanas al aumentar el colesterol celular. En particular, encontraron que tres medicamentos actualmente en el mercado eran más de 100 veces más efectivos para detener la entrada del virus en las células pulmonares humanas:

  • Amlodipino, marca Norvasc, de Pfizer, para tratar la hipertensión arterial y la angina de pecho.
  • Tamoxifeno, de marca Soltamox de Fortovia Therapeutics, un modulador de estrógeno, para tratar el cáncer de mama.
  • Ilomastat, marca Galardin, es un inhibidor de metaloproteasas de matriz, que ahora están fabricando muchas empresas; un agente de quimioterapia, con aplicaciones para el cuidado de la piel y productos anti-envejecimiento.

Los otros cinco medicamentos que se probaron, llamados PIK-111, Compuesto 19, SAR 405, Autophinib, ALLN – se utilizan en la investigación, pero aún no tienen la marca ni se utilizan en ensayos clínicos para enfermedades existentes.

Nuestros hallazgos confirmaron lo que los científicos creen que es cierto sobre el papel del receptor ACE-2 en la infección; contiene la clave para desbloquear el virus.

Sus hallazgos ofrecen información sobre nuevas terapias que pueden ser efectivas en el tratamiento de Covid-19 y revelan los objetivos moleculares subyacentes de esas terapias.

Los bioingenieros de Nueva York estaban trabajando en otros proyectos con tecnología de edición de genes de CRISPR, pero rápidamente pasaron a estudiar el coronavirus cuando se extendió por el área metropolitana en marzo pasado. “Al ver el trágico impacto de Covid-19 aquí en Nueva York y en todo el mundo, sentimos que podríamos usar las herramientas de edición de genes CRISPR de alto rendimiento que hemos aplicado a otras enfermedades para comprender cuáles son los genes humanos clave requeridos por el Virus SARS-CoV-2 “, dijo el Dr. Sanjana.

El Dr. Neville Sanjana y su equipo en el Centro del Genoma de Nueva York utilizaron CRISPR para identificar los genes que pueden proteger las células humanas contra Covid-19.

Centro del genoma de Nueva York

Como explicó, “los tratamientos actuales para la infección por SARS-CoV-2 van tras el virus en sí, pero este estudio ofrece una mejor comprensión de cómo los genes del huésped influyen en la entrada viral y permitirá nuevas vías para el descubrimiento terapéutico”.

Anteriormente, el Dr. Sanjana aplicó pantallas CRISPR en todo el genoma para identificar los impulsores genéticos de diversas enfermedades, incluida la resistencia a los medicamentos en el melanoma, el fracaso de la inmunoterapia, la metástasis del cáncer de pulmón, la inmunidad innata, los trastornos metabólicos innatos y la distrofia muscular.

“La esperanza es que los datos de este estudio, que identifica los genes requeridos para la infección por SARS-CoV-2, podrían combinarse en el futuro con datos de secuenciación del genoma humano para identificar individuos que podrían ser más susceptibles o más resistentes a Covid- 19 “, dijo el Dr. Sanjana.

El equipo de Nueva York no es el primero en utilizar técnicas de edición de genes CRISPR para combatir el Covid-19. Otros grupos de bioingeniería en MIT y Stanford han estado usando CRISPR para desarrollar formas de combatir el SARS-CoV-2 y desarrollar herramientas de diagnóstico para Covid-19.

El potencial de utilizar CRISPR para eliminar virus ya ha generado cierto entusiasmo en la comunidad de investigadores. El año pasado, por ejemplo, Excision BioTherapeutics con licencia una tecnología de la Universidad de Temple que usa CRISPR, combinado con terapia antirretroviral, para eliminar el VIH, el virus que causa el SIDA.

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